Een analyse van afzonderlijke leukemiecellen maakt duidelijker welke biologische verschillen samenhangen met een agressief of juist traag verloop van chronische lymfatische leukemie (CLL). Onderzoekers van het Karolinska Institutet en internationale partners onderzochten 48.557 cellen van 13 onbehandelde patiënten. Zij vonden per onderzochte patiëntengroep een eigen moleculair profiel en ontdekten in het bloed kleine aantallen cellen met kenmerken van recente activiteit en deling. Die actieve cellen kwamen vaker voor in de agressieve subgroepen. De resultaten zijn gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Blood Neoplasia.
- De onderzoekers analyseerden 48.557 afzonderlijke cellen van 13 onbehandelde CLL-patiënten.
- De studie vergeleek de klinisch agressieve subgroepen #1 en #2 met de doorgaans trager verlopende subgroep #4.
- Cellen met een actief moleculair profiel waren aanwezig bij iedere patiënt, maar kwamen vaker voor in de agressieve subgroepen.
- Bij 11 van de 13 patiënten werden aanvullende mutaties gevonden in genen voor de B-celreceptor.
Uiteenlopende ziekteverlopen vormden het vertrekpunt
Bij chronische lymfatische leukemie kunnen patiënten een zeer verschillend vooruitzicht hebben. De ene patiënt heeft mogelijk tientallen jaren geen behandeling nodig, terwijl de ziekte bij een ander snel kan voortschrijden. CLL treft B-cellen, afweercellen die via hun B-celreceptor specifieke signalen kunnen herkennen.
Een deel van de verschillen tussen patiënten is terug te zien in zogenoemde stereotiepe subgroepen. Daarin worden gevallen samengebracht waarvan de leukemiecellen sterk vergelijkbare B-celreceptoren tot expressie brengen. De onderzoekers wilden vaststellen of zulke groepen ook op cellulair en moleculair niveau van elkaar verschillen.
Daarvoor gebruikten zij eencelsequencing. Anders dan bij een analyse waarbij materiaal van grote aantallen cellen wordt samengevoegd, blijft met deze techniek zichtbaar welke genetische activiteit bij iedere afzonderlijke cel hoort. Kleine, afwijkende celpopulaties verdwijnen daardoor niet in een gemiddelde.
Elke onderzochte subgroep toont een eigen profiel
De drie onderzochte subgroepen bleken elk andere moleculaire kenmerken te hebben. Subgroep #1 vertoonde vooral programma’s die samenhangen met stress en overleving. Bij subgroep #2 zagen de onderzoekers meer metabole en groeigerelateerde activiteit. Subgroep #4 had een rustiger profiel, overeenkomstig het doorgaans minder agressieve ziekteverloop van die groep.
De uitkomsten laten zien dat verschillen tussen CLL-patiënten niet alleen zichtbaar zijn in het klinische verloop, maar ook in de toestand en activiteit van hun afzonderlijke leukemiecellen.
Dat is wetenschappelijk relevant omdat het onderzoekers meer houvast geeft bij het bestuderen van de biologische processen achter uiteenlopende ziektepatronen.
Actieve cellen blijven herkenbaar in het bloed
CLL-cellen krijgen groeisignalen vooral in ondersteunende omgevingen zoals de lymfeklieren. Cellen die in het bloed circuleren, zijn meestal relatief inactief. Toch vonden de onderzoekers in het perifere bloed kleine populaties met een moleculaire afdruk van recente activering en vermenigvuldiging.
Deze cellen kwamen bij alle onderzochte patiënten voor, maar waren aanzienlijk talrijker in de agressieve subgroepen. Volgens eerste auteur Blaž Oder kan hun specifieke profiel bij gezamenlijke analyse van veel cellen gemakkelijk worden verdund, terwijl eencelsequencing ze afzonderlijk zichtbaar maakt.
Ook binnen één leukemiekloon bestaan verschillen
De diversiteit beperkte zich niet tot de drie patiëntengroepen. Bij 11 van de 13 patiënten hadden cellen aanvullende mutaties opgebouwd in de genen die voor de B-celreceptor coderen. Dat wijst volgens de onderzoekers op een voortgaande diversificatie binnen de leukemiekloon zelf.
CLL blijkt in deze studie dus geen volledig uniforme verzameling identieke cellen, maar een ziekte met verschillen tussen patiëntengroepen én tussen cellen binnen dezelfde kloon.
Voor vervolgonderzoek betekent dit dat zowel het gemiddelde profiel van een patiënt als kleine celpopulaties van belang kunnen zijn. Verdere studies zijn nodig om te bepalen of zulke kenmerken uiteindelijk bruikbaar zijn voor voorspellingen of behandelkeuzes.
Welke rol zou eencelanalyse volgens u in toekomstig onderzoek naar CLL moeten krijgen?
