Onderzoekers van de Universiteit van Oost-Finland hebben in een stamcelmodel verschillende ziektepatronen gevonden in microgliacellen van mensen met genetische en sporadische frontotemporale dementie. De studie, gepubliceerd in 2026 in Stem Cell Reports, vergeleek cellen van dragers van de C9orf72-hexanucleotideherhaling (C9-HRE), patiënten met sporadische frontotemporale dementie en gezonde controles. Bij beide patiëntengroepen waren minder lysosomale blaasjes zichtbaar, maar alleen de C9-HRE-cellen vertoonden meer autofagie en fagocytose. De genactiviteit week juist sterker af bij de sporadische vorm. Daarmee wijst het laboratoriumonderzoek op een gedeeld cellulair kenmerk én mogelijke verschillen in de ziekteprocessen.
- Alle patiëntafgeleide microgliacellen bevatten minder intracellulaire lysosomale blaasjes dan de cellen van gezonde controles.
- Microglia met C9-HRE vertoonden meer autofagie en fagocytose dan cellen van sporadische patiënten en controles.
- De genexpressie bij sporadische frontotemporale dementie verschilde duidelijk van zowel C9-HRE-cellen als gezonde controlecellen.
Beide patiëntengroepen vertonen lysosomale veranderingen
Bij frontotemporale dementie gaan zenuwcellen in de frontale en temporale hersenkwabben achteruit. Dat kan leiden tot problemen met gedrag, taal en beweging. Het onderzoek richtte zich niet op die zenuwcellen zelf, maar op microglia: hersencellen die onder meer ontstekingsreacties reguleren en betrokken zijn bij het opruimen van cellulair materiaal.
In alle microglia die van patiënten waren afgeleid, zagen de onderzoekers minder lysosomale blaasjes dan bij de gezonde controles. Lysosomen zijn celonderdelen die onder meer een rol spelen bij de verwerking en afbraak van eiwitten en ander materiaal.
Dat gedeelde kenmerk suggereert dat een veranderde lysosomale functie bij meerdere vormen van frontotemporale dementie een rol kan spelen, ongeacht de genetische achtergrond.
C9-HRE-cellen vertonen meer opruimactiviteit
Naast de overeenkomst vonden de onderzoekers een opvallend verschil. In microglia met de C9orf72-herhaling waren zowel autofagie als fagocytose actiever dan in cellen van patiënten met sporadische frontotemporale dementie en van gezonde controles. Bij deze processen breken cellen eigen bestanddelen af of nemen zij materiaal uit hun omgeving op.
Professor Annakaisa Haapasalo stelt dat een verhoogde fagocytische activiteit mogelijk tot meer verlies van synapsen kan leiden. Daardoor zou de communicatie tussen zenuwcellen kunnen verslechteren. Volgens haar wordt die mogelijke samenhang nu verder onderzocht.
De studie toont dus geen synapsverlies bij patiënten aan, maar levert een concrete hypothese op die in vervolgonderzoek kan worden getoetst.
Sporadische vorm toont grotere verschuiving in genexpressie
Bij de C9-HRE-microglia waren de veranderingen in genexpressie tegenover gezonde controles volgens de onderzoekers betrekkelijk bescheiden. Het profiel van de sporadische patiëntencellen verschilde daarentegen significant van zowel de genetische variant als de controlegroep.
In de sporadische microglia was de activiteit van genen in verschillende biologische routes verlaagd. Het ging om routes voor basale celfuncties, waaronder de verwerking van RNA, eiwitten en energie. Genen die de acute ontstekingsreactie helpen regelen, waren bij alle onderzochte patiëntafgeleide microglia veranderd.
Dit betekent dat genetische en sporadische frontotemporale dementie een vergelijkbaar cellulair probleem kunnen delen, terwijl andere microgliale processen per vorm uiteenlopen.
Het celmodel biedt aanwijzingen, geen bewijs uit hersenen
Volgens de onderzoekers is dit de eerste vergelijking van op geïnduceerde pluripotente stamcellen gebaseerde microglia uit C9-HRE-dragers en patiënten met sporadische frontotemporale dementie. Bij zo’n model worden patiëntafgeleide stamcellen in het laboratorium ontwikkeld tot het gewenste celtype, zodat onderzoekers specifieke celprocessen kunnen bestuderen.
De uitkomsten hebben daardoor betrekking op gekweekte microglia en bewijzen niet dat dezelfde processen zich op dezelfde manier in de hersenen van patiënten voordoen. Wel maken de verschillen duidelijk waarom frontotemporale dementie mogelijk niet als één uniform microgliaal ziekteproces kan worden onderzocht. Als vervolgonderzoek de patronen bevestigt, zou dat betekenen dat toekomstig onderzoek naar behandelingen rekening moet houden met de genetische of sporadische vorm van de aandoening.
Welke verschillen tussen genetische en sporadische frontotemporale dementie zouden onderzoekers volgens u als eerste verder moeten uitzoeken?
