„Dat een neurologisch gen als CLN3 actief is in afweercellen van de darm, was een fascinerende verrassing”, zegt Valeriya Malysheva van het VIB-UAntwerp Center for Molecular Neurology. Zij leidde mee een internationaal onderzoek naar de ruimtelijke organisatie van DNA in zeldzame immuuncellen. De in 2026 in Nature Genetics gepubliceerde studie brengt meer dan honderd genen in verband met genetische varianten die het risico op de ziekte van Crohn verhogen. Ongeveer de helft van die genen was nog niet eerder aan de darmziekte gekoppeld.
- De onderzoekers bestudeerden de driedimensionale vouwing van DNA in zeldzame ILC3-afweercellen.
- Meer dan honderd genen kunnen worden beïnvloed door regulerende varianten die samenhangen met het risico op Crohn.
- Vervolgexperimenten wezen op een rol van het CLN3-gen bij de productie van ontstekingssignalen.
CLN3 blijkt ook ontstekingssignalen te beïnvloeden
CLN3 was tot dusver vooral bekend door zijn verband met de neurodegeneratieve ziekte van Batten. Dat het gen ook een functie heeft in het afweersysteem, kwam naar voren nadat de onderzoekers genetische schakelaars aan hun vermoedelijke doelgenen hadden gekoppeld.
Bij aanvullende experimenten stelde het team vast dat CLN3 rechtstreeks beïnvloedt hoe sterk ILC3-cellen ontstekingssignalen produceren. Deze cellen behoren tot de aangeboren afweer en zijn betrokken bij ontsteking en weefselherstel in barrièreweefsels, waaronder de darm.
De ontdekking geeft CLN3 een onverwachte plaats op het raakvlak van het zenuwstelsel, de darm en het immuunsysteem.
Toch waarschuwt onderzoeker Helen Ray-Jones van het Erasmus MC in Rotterdam voor te snelle conclusies. Volgens haar is aangetoond dat CLN3 de ontstekingsfunctie van ILC3-cellen reguleert, maar is verder onderzoek nodig om vast te stellen hoe dat precies het risico op Crohn beïnvloedt en of het betrokken mechanisme ooit voor een behandeling kan worden benut.
Nieuwe methode maakt schaars celtype toegankelijk
De studie draait om de manier waarop DNA zich in de celkern opvouwt. Genen worden niet alleen aangestuurd door nabijgelegen stukken DNA. Zogeheten enhancers kunnen duizenden of zelfs miljoenen DNA-letters verderop liggen en door de driedimensionale vouwing toch fysiek contact maken met een gen.
Dat is relevant voor grootschalige genetische onderzoeken waarin het DNA van duizenden mensen wordt vergeleken. Zulke studies vinden varianten die met een ziekte samenhangen, maar wijzen daarmee niet automatisch het gen of biologische mechanisme aan dat erachter zit. Een kaart van de ruimtelijke DNA-contacten kan helpen om die tussenstap te maken.
De gebruikelijke Capture Hi-C-techniek vereiste voorheen miljoenen cellen. Dat maakte onderzoek aan de schaarse ILC3-cellen moeilijk. Malysheva ontwikkelde tijdens haar postdoctorale werk bij het Britse MRC Laboratory of Medical Sciences daarom mini-Capture Hi-C, waarvoor aanzienlijk minder cellen nodig zijn.
„Door de driedimensionale contacten tussen genen en enhancers in kaart te brengen, kunnen we de kracht van genetische associatiestudies beter benutten”, zegt Mikhail Spivakov, hoofd van de Functional Gene Control Group bij het laboratorium. Volgens hem komen daardoor nieuwe genen en biologische routes achter ziektekenmerken in beeld.
Genetische aanwijzingen zijn nog geen behandeling
De ziekte van Crohn is een vorm van inflammatoire darmziekte die volgens de onderzoekers wereldwijd ongeveer één op de honderd mensen treft en waarvoor geen genezende behandeling bekend is. Het aanwijzen van meer mogelijke risicogenen betekent niet dat er nu meteen een nieuwe therapie beschikbaar komt.
Voor toekomstig onderzoek betekent de 3D-dnakaart vooral dat wetenschappers gerichter kunnen testen welke genen daadwerkelijk bijdragen aan ontregeling van de afweer.
Bij ongeveer de helft van de gevonden genen bestond al een bekend verband met Crohn; de overige kandidaten zijn nieuw voor deze ziekte. De functionele experimenten rond CLN3 laten zien hoe zo’n kandidaat nader kan worden onderzocht, maar de auteurs benadrukken dat nog moet blijken of deze route geschikt is als doelwit voor toekomstige behandelingen.
Welke richting verdient volgens u voorrang in vervolgonderzoek naar Crohn: de nieuw gevonden genen of de wisselwerking tussen darm, afweer en zenuwstelsel?
